时间:2016年11月30日
当前位置:首页 > 宣传推广 > 创新科技 > 正文

治疗“慢性乙肝”有了新希望

发布时间:2017-05-17 09:59:34     浏览次数:

2017年4月,中国科学院生物物理研究所傅阳心课题组在慢性乙型肝炎免疫治疗领域取得重要学术进展,为探究慢性乙肝治疗性疫苗提供了新的思路。乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)特异性地感染肝脏细胞(图1),而且只对人、猩猩等高等灵长类动物具有易感性。乙肝病毒主要是通过母婴感染或者血液接触进行传播。一般而言,5岁以前的婴幼儿感染乙肝病毒通常会罹患慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB),成年人感染乙肝病毒主要引发急性乙型肝炎(Acute Hepatitis B,AHB),只有不到5%的成年人在感染后会罹患慢性乙型肝炎。

图1 乙肝病毒模式图

乙肝病毒的感染呈现全球流行性,根据世界卫生组织的报道,全球约有2.4亿慢性乙型肝炎患者,每年约有将近100万人死于慢性乙肝感染所导致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。在不同地区,乙肝病毒的流行性差异很大(见图2)。在我国,乙肝携带率约占国民人口总数的7.18%,慢性乙型肝炎是威胁我国人民身体健康的主要疾病之一。我国的肝硬化和肝癌患者中,由乙肝病毒感染引起的比例分别为60%和80%。目前,接种疫苗是预防乙肝病毒感染最有效的方法,疫苗接种能够诱导抗体,保护人体免于病毒感染。乙肝疫苗的接种大大降低了乙肝的新发感染率和发病率,但是这种疫苗对于慢性乙型肝炎患者却无治疗性效果,研究慢性乙型肝炎的治疗性疫苗依旧任重而道远。


图2 HBV流行病学分布

自上世纪80年代末期乙肝病毒发现以来,全球的科学家就致力于乙肝疫苗的研究工作。大体而言,乙肝疫苗的发展经历了三个阶段:第一代疫苗主要是从病人血清中获得的乙肝表面抗原(HBsAg)。第二代是基因工程疫苗,是将乙肝表面抗原的基因克隆到酵母中生产重组抗原作为疫苗。第三代疫苗是在乙肝表面抗原的基础上进行改造,通过真核细胞进行抗原生产。这三类疫苗对于慢性乙型肝炎患者没有或者尚未明确治疗效果。目前,临床上治疗慢性乙型肝炎主要采用两种方式:一是注射调节人体免疫系统的因子,如一型干扰素(IFN-α)类药物;另外一类药物是核苷(酸)类似物(如拉米夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯等)。一型干扰素具有直接的抗病毒作用,并且能够提高人体的免疫力,该药物的优点是疗程固定、对病毒控制较好。缺点是治疗应答效率较低,不良反应较明显。口服核苷(酸)抑制类药物,能够抑制乙肝病毒核酸(RNA和DNA)合成,影响病毒的复制。这类药物与干扰素相比不良反应少,但抑制病毒作用较弱。

近年来,免疫系统在慢性乙型肝炎治疗中的作用越来越受到重视。在乙肝病毒急性感染患者体内,免疫系统能够产生强烈的抗病毒免疫应答。但是慢性乙型肝炎患者的免疫系统失去了对病毒应答能力,陷入了一种称之为免疫耐受(Immune tolerance)的状态,不能控制病毒感染。遗憾的是,重新激发慢性乙肝患者体内的抗病毒免疫反应比较困难,导致慢性乙肝患者缺乏有效的治疗方法。治疗性乙肝疫苗的目标就是要突破慢性乙肝患者的免疫耐受状态,重新激发机体的免疫应答,进而控制乙肝病毒的感染。

傅阳心课题组发表的题为Vaccines Targeting PreS1Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice的研究性论文,为治疗性乙肝疫苗的研究提供了新的线索,该文章于4月26日在线发表于Hepatology杂志。乙肝病毒外层包膜含有三种蛋白,分别称之为小包膜蛋白(small HBsAg);中包膜蛋白(middle HBsAg)和大包膜蛋白(large HBsAg)(见图1)。在慢性乙肝患者的血液中除了含有乙肝病毒粒子外,还会存在大量的假病毒颗粒。这种假病毒颗粒主要由小包膜蛋白和中包膜蛋白构成(见图1和图3),其内部不含有核酸(DNA),因而不具有感染性。据统计,这种假病毒颗粒的含量远远大于乙肝病毒粒子,约为1000-10000倍。在免疫系统失去功能的过程中,这些假病毒颗粒发挥了重要的作用。


图3 乙肝病毒粒子和假病毒粒子

在此基础上,傅阳心课题组论证了大包膜蛋白preS1区域诱导慢性乙肝免疫应答的能力。preS1区域具有重要的生物学功能,近来研究发现,肝细胞膜存在乙肝病毒感染所必需的受体,而preS1区域就介导了乙肝病毒同该该受体结合(图4)。通过检测慢性乙肝患者的样本,研究人员发现病人外周血中preS1抗原与乙肝病毒核酸有很好的关联,即便在慢性乙肝患者的血清中,也能够检测到一定水平的preS1抗体。为了进一步阐述preS1区域的免疫反应,研究人员构建了慢性乙肝耐受小鼠,运用动物模型进行了深入研究,提出了以preS1区域作为疫苗,治疗慢性乙型肝炎的新思路。在慢性乙肝耐受小鼠中,接种该疫苗激发了机体的免疫反应,有效清除了乙肝病毒感染,并阻止了乙肝病毒进一步感染肝脏细胞。


图4 preS1区域介导乙肝病毒感染肝细胞

这项研究为治疗性乙肝疫苗提出了新的靶点,也为治疗慢性乙型肝提供了新的线索。傅阳心教授是美国德克萨斯州立大学西南医学中心免疫学教授,中组部2009年特聘B类“千人计划”教授,中国科学院生物物理研究所高级顾问研究员。其课题组长期致力于慢性乙型肝炎治疗性疫苗和肿瘤免疫治疗的研究,其课题组关于慢性乙型肝炎治疗性疫苗的研究已经在Cellular & Molecular Immunology,Journal of Immunology,Hepatology等杂志发表。免疫系统不论在乙肝病毒急性感染还是慢性感染的清除中,都发挥了决定性的作用。如何有效激活慢性乙肝患者体内失去功能的免疫系统,是一个亟待解决的科学问题。采用合适的方式靶向到慢性乙肝患者体内抑制性的分子和细胞,联合治疗性疫苗接种和免疫治疗性药物,最终将为慢性乙型肝炎的治疗开拓出崭新的前景。

来源:中国科学院生物物理研究所