时间:2016年11月30日
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基于计算机药物虚拟筛选抗肺癌的靶向小分子化合物

发布时间:2017-01-18 11:22:01     浏览次数:

       1.发现小分子化合物抑制KRAS-PDEδ的相互作用来对抗含有KRAS突变的肺癌 PDEδ是一种可以结合并调控RAS和RAS相关蛋白定向至膜区室(membrane compartment)的蛋白。特别的是,PDEδ包含有一个深疏水口袋,能够结合法尼酰基化蛋白的脂质部分,尤其是RAS,先前的研究发现抑制PDEδ水平,可以破坏RAS与质膜结合,损害RAS突变癌细胞生长。我们借助于分子嵌合模拟对接的方法筛选出多个潜在化合物,然后通过基于细胞的高通量筛选评价鉴别能够阻断PDEδ与KRAS结合的小分子,发现了一个潜在的小分子化合物。它抑制了多个含有KRAS突变的肺癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,大大抑制了KRAS依赖性信号事件,并且阻断活细胞中的PDEδ–KRAS互作用,而且其在正常细胞中的毒性较低,在肺癌小鼠模型中中评估其的活性时,观察它可以明显缩小肿瘤的体积和大小。这一发现深化了破坏PDEδ促进KRAS结合质膜的能力,可以损伤KRAS突变肺癌细胞的生长的新策略。研究成果已获得专利(澳洲专利号:2015101666)。 2.发现新的ROS1抑制剂靶向含有ROS1重排的非小细胞肺癌 ROS1基因重排是非小细胞肺癌的一个驱动基因亚型,可能对ROS1激酶抑制剂治疗敏感。我们借助于对接的方法从天然产物库中筛选化合物与ROS1晶体结构对接,通过相关的参数指标打分后对前126种化合物进行分子生物学评价,我们采用含有ROS1重排的非小细胞肺癌HCC78细胞进行筛选,筛选出几个潜在候选化合物,它们能够抑制HCC78细胞的细胞活力和增值,诱导细胞凋亡,能够抑制ROS1下游信号通路MEK/ERK,PI3K/AKT和JNK/STAT3信号通路,而且对正常细胞的毒性都较小,这些化合物的发现为治疗ROS1重排的非小细胞肺癌的临床药物克唑替尼出现耐药提供新的选择。相关成果已获得国际专利(澳洲专利号:2015100840和2015101598)。 3.发现小分子化合物靶向ALK重排的非小细胞肺癌 ALK基因也是非小细胞肺癌的一个致癌基因,大约占到整个非小细胞肺癌的7%,对ALK激酶抑制剂治疗敏感。我们计算机模拟对接的方法对天然产物库中的化合物进行筛选,打分后对前144种化合物进行分子生物学活性评价,我们采用含有ALK重排阳性的非小细胞肺癌H2228细胞进行筛选,筛选到一个候选化合物,它能够抑制H2228细胞的细胞对的生长,诱导h2228细胞凋亡,能够明显降低ALK下游分子ERK,AKT和STAT3的磷酸化,而且对正常细胞的毒性都较小,此小分子化合物的发现为治疗ALK重排的非小细胞肺癌的临床药物克唑替尼出现耐药提供新的选择。相关成果正在申请专利中。 技术先进性,技术特点及创新性 本项目采用计算机药物虚拟筛选和基于细胞高通量筛选相结合的方法,发现多个有效抗肺癌的小分子靶向化合物,部分已获得国家专利。

 

详细资料

  • 成果所属领域
    生物与新医学技术
  • 关键字
    虚拟筛选
  • 技术类别
    专利
  • 成果所处阶段
    小试
  • 成果水平
    国内领先
  • 成果来源
    自选课题
  • undefined
    总裁室
  • 单位名称:澳门科技大学
  • 联系人:梁丽娴 电话:15363589193 邮箱:lhleung@must.edu.mo